SPY x FAMILY nos sitúa en un mundo en guerra entre los países de Westalis y Ostania (inspirados en la Alemania occidental y oriental de la Guerra Fría), donde ambos países despliegan sus mejores herramientas de inteligencia y espionaje. Entre todos los espías destaca especialmente Twilight, el mejor agente de Westalis, que en esta ocasión tendrá una importante misión: encargarse del poderoso político de Ostania, Donovan Desmond. Desgraciadamente, Desmond es un paranoico de la seguridad y las únicas apariciones públicas que realiza son los actos escolares de su hijo, en el elitista colegio Eden. Por esto, la única forma que tiene Twilight de acercarse a Donovan es simular ser un padre de familia.