Tras los eventos ocurridos en Metal Gear Solid: Peace Walker, Snake y su compañía de mercenarios, Militaires Sans Fronteires (MSF), pronto se dan cuenta que las repercusiones de las acciones de Snake y la organización han hecho por fin su aparición, cuando descubren que en Campo Omega, una misteriosa base militar y prisión que opera en suelo cubano, antiguos aliados y conocidos de Snake se encuentran prisioneros por una misteriosa fuerza militar denominada como XOF, cuyo líder es una desfigurada e irreconocible figura denominada como Skullface; debido al peligro que representa la posibilidad de que una fuerza militar desconocida tenga acceso a inteligencia acerca de Snake y MSF, Snake, con el soporte de su amigo y compañero Kazuhira Miller, decide infiltrar Campo Omega y descubrir exactamente cuál es la naturaleza de XOF y su aparente interés en Snake y MSF; nuevamente solo en territorio enemigo y con una presente duda respecto de si ésta es una misión de rescate o un ataque preventivo en un enemigo potencial, Snake pronto verá como los secretos de Campo Omega, XOF y el misterioso Skullface resultarán tener una destructiva y mortal serie de consecuencias que incluso una leyenda viviente como Snake no podrá ver hasta que sea demasiado tarde
